Messina 1347 tiene lugar durante la llegada de la epidemia de peste (también conocida como la «muerte negra») y la propagación de su infección por la ciudad. Durante este período de tiempo, los barcos mercantes que transportaban artículos de lujo a Europa trajeron a estos países una epidemia sin precedentes, y una de las primeras ciudades afectadas fue Messina, Italia.
En el juego, los jugadores asumen el papel de importantes familias de Messina que abandonan la ciudad y se mudan al campo por temor a ser infectados por la plaga. Mientras hacen esto, se están enfocando en salvar a otros habitantes y ayudar a combatir la plaga en la ciudad. También deben esforzarse por prosperar en su residencia rural, donde alojan temporalmente a los residentes rescatados. Todos están esperando allí a que la epidemia disminuya, luego regresan a Messina para tomar el control y dominar distritos particulares de la ciudad.
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